Η πιο συναρπαστική πρόσφατη εξέλιξη στην έρευνα της ανθρώπινης γενετικής ήταν η ικανότητα εκτέλεσης συστηματικών μελετών μεγάλης κλίμακας για γενετικές παραλλαγές σε χιλιάδες ανθρώπους. Αυτές οι μελέτες συσχέτισης σε γενετικό επίπεδο (GWAS) έχουν φέρει επανάσταση στην κατανόησή μας για πολλές διαφορετικές πολύπλοκες ασθένειες.
Αλλά παρά αυτές τις προόδους, είμαστε ακόμα σε θέση να εξηγήσουμε μόνο ένα μικρό κλάσμα της κληρονομικότητας πολλών παθήσεων υγείας. Σε μια μελέτη που έχει το εργαστήριό μου μόλις δημοσιεύτηκε στο Science, δείχνουμε ότι τα χαρακτηριστικά ενός ατόμου θα μπορούσαν να επηρεαστούν έντονα από τη γενετική διακύμανση σε ένα απροσδόκητο μέρος του γονιδιώματος που έχει παραβλεφθεί σε προηγούμενες μελέτες.
Οι περιβαλλοντικοί παράγοντες που παίζουν ρόλο παράλληλα με τη γενετική στον προσδιορισμό των ιδιοτήτων ενός ατόμου είναι επίσης παρόντες στη μήτρα. Όταν οι απόγονοι βρίσκονται στη μήτρα, αυτό που βιώνουν οι μητέρες τους περιβαλλοντικά (συμπεριλαμβανομένης της διατροφής, του στρες, του καπνίσματος) έχει τη δυνατότητα να επηρεάσει τα χαρακτηριστικά ενός απογόνου όταν ενηλικιωθούν. Αυτός ο «αναπτυξιακός προγραμματισμός» νοείται ότι είναι ένας μεγάλος συνεισφέρων στην επιδημία παχυσαρκίας που παρατηρείται σήμερα.
Ένας βασικός παράγοντας σε αυτή τη διαδικασία είναι η επιγενετική. Οι επιγενετικές είναι τροποποιήσεις που βρίσκονται έξω από το γονιδίωμα και καθορίζουν ποια κομμάτια του DNA θα γίνουν πιο ενεργά ή ανενεργά. Μία τέτοια τροποποίηση περιλαμβάνει την επισήμανση του DNA με ενώσεις που ονομάζονται ομάδες μεθυλίου. Οι ομάδες μεθυλίου καθορίζουν εάν τα γονίδια εκφράζονται (ενεργοποιούνται) ή όχι. Τα ηπατικά κύτταρα και τα νεφρικά κύτταρα είναι γενετικά πανομοιότυπα εκτός από τα επιγενετικά τους σημάδια. Έχει προταθεί ότι ως απάντηση σε ένα φτωχό περιβάλλον στη μήτρα, το επιγενετικό προφίλ ενός απογόνου θα αλλάξει.
Στη μελέτη μας, συγκρίναμε τους απογόνους έγκυων ποντικών όταν τους χορηγήθηκε δίαιτα χαμηλής περιεκτικότητας σε πρωτεΐνες (8% πρωτεΐνη) και μια κανονική δίαιτα (20% πρωτεΐνη). Αφού απογαλακτίστηκαν, σε όλους τους απογόνους δόθηκε κανονική διατροφή. Στη συνέχεια εξετάσαμε τη διαφορά στη μεθυλίωση του DNA των απογόνων, συγκρίνοντας εκείνα τα ποντίκια των οποίων οι μητέρες είχαν δίαιτα χαμηλής περιεκτικότητας σε πρωτεΐνες με εκείνα των οποίων οι μητέρες είχαν κανονική διατροφή.
Κοιτάζοντας σε λάθος μέρος
Αρχικά, δεν βρήκαμε τίποτα, οπότε ήταν μια μεγάλη έκπληξη, αλλά στη συνέχεια εξετάσαμε τα δεδομένα του ριβοσωμικού DNA (rDNA) και βρήκαμε τεράστιες επιγενετικές διαφορές. Το ριβοσωμικό DNA είναι το γενετικό υλικό που σχηματίζει ριβοσώματα-τις μηχανές που δημιουργούν πρωτεΐνες μέσα στο κύτταρο.
Όταν τα κύτταρα είναι υπό πίεση - για παράδειγμα όταν τα επίπεδα θρεπτικών συστατικών είναι χαμηλά - αλλάζουν την παραγωγή πρωτεϊνών ως στρατηγική επιβίωσης. Στα ποντίκια των οποίων οι μητέρες τρέφονταν με δίαιτα χαμηλή σε πρωτεΐνη, διαπιστώσαμε ότι είχαν μεθυλιωμένο rDNA. Αυτό επιβράδυνε την έκφραση του rDNA τους και είχε ως αποτέλεσμα μικρότερους απογόνους - έως και 25% ελαφρύτερους.
Αυτές οι επιγενετικές επιδράσεις εμφανίζονται σε ένα κρίσιμο αναπτυξιακό παράθυρο ενώ οι απόγονοι βρίσκονται στη μήτρα, αλλά είναι μόνιμο αποτέλεσμα που παραμένει στην ενήλικη ζωή. Έτσι, η δίαιτα χαμηλής περιεκτικότητας σε πρωτεΐνες μιας μητέρας κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης είναι πιθανό να έχει πιο σοβαρές συνέπειες στην επιγενετική κατάσταση και το βάρος του απογόνου από τη διατροφή ενός ίδιου του απογόνου μετά τον απογαλακτισμό.
Κοιτώντας πέρα από τους επιγενετικούς δείκτες, όταν εξετάσαμε τη βασική γενετική αλληλουχία του rDNA, βρήκαμε μια ακόμη μεγαλύτερη έκπληξη. Παρόλο που όλα τα ποντίκια στη μελέτη γεννήθηκαν ως γενετικά πανομοιότυπα, διαπιστώσαμε ότι το rDNA μεταξύ των μεμονωμένων ποντικών δεν ήταν γενετικά πανομοιότυπο - και ότι, ακόμη και μέσα σε ένα ποντίκι, διαφορετικά αντίγραφα του rDNA ήταν γενετικά διακριτά. Υπάρχει λοιπόν τεράστια διακύμανση στο rDNA που παίζει επίσης μεγάλο ρόλο στον προσδιορισμό των ιδιοτήτων των απογόνων.
Σε οποιοδήποτε δεδομένο γονιδίωμα, υπάρχουν πολλά αντίγραφα του rDNA και διαπιστώσαμε ότι δεν αντιδρούσαν όλα τα αντίγραφα του rDNA με τον ίδιο τρόπο επιγενετικά. Μόνο ένας τύπος rDNA-η «παραλλαγή Α»-φάνηκε να υφίσταται μεθυλίωση και να επηρεάζει το βάρος. Αυτό σημαίνει ότι η επιγενετική απόκριση ενός δεδομένου ποντικού καθορίζεται από τη γενετική παραλλαγή του rDNA τους-όσοι έχουν περισσότερο rDNA Α-παραλλαγής καταλήγουν να είναι μικρότεροι.
Η κληρονομικότητα (πόσο ο κίνδυνος μιας νόσου εξηγείται από γενετικούς παράγοντες) του διαβήτη τύπου 2 έχει εκτιμηθεί ότι είναι μεταξύ 25% και 80% σε διαφορετικές μελέτες. Ωστόσο, μόνο περίπου το 20% της κληρονομικότητας του διαβήτη τύπου 2 έχει εξηγηθεί από μελέτες γονιδιώματος σε άτομα με τη νόσο.
Το γεγονός ότι η γενετική παραλλαγή του ριβοσωμικού DNA φαίνεται να έχει τόσο ισχυρή επίδραση υποδηλώνει ότι οι GWAS στους ανθρώπους θα μπορούσαν να λείπουν ένα βασικό μέρος του παζλ, καθώς μέχρι στιγμής έχουν εξετάσει μόνο το ενιαίο μέρος των γονιδιωμάτων των ανθρώπων. Η γενετική και επιγενετική ανάλυση του rDNA σε ανθρώπους θα μπορούσε να δώσει πολύ σημαντικές γνώσεις για μια ποικιλία ανθρώπινων ασθενειών.
Σχετικά με το Συγγραφέας
Βάρντμαν Ρακιάν, Καθηγητής Επιγενετικής, Πανεπιστήμιο Queen Mary του Λονδίνου
Αυτό το άρθρο δημοσιεύθηκε αρχικά στις Η Συνομιλία. Διαβάστε το αρχικό άρθρο.
Σχετικά βιβλία
at InnerSelf Market και Amazon
