Το βλέπετε σε διαφημίσεις κάθε μέρα: κρέμες και λοσιόν για τη μείωση των ρυτίδων, βαφές για την εξάλειψη των γκρίζων μαλλιών και θεραπείες για τη μείωση των πόνων των μυών και των αρθρώσεων. Μαζί με αυτές τις αλλαγές στο επίπεδο της επιφάνειας, η γήρανση επηρεάζει επίσης την εσωτερική φυσιολογία του σώματος, συμπεριλαμβανομένης της αύξησης της φλεγμονής στον εγκέφαλο (Czirr & Wyss-Coray, 2012), του εκφυλισμού στον αμφιβληστροειδή (Hoh Kam et al, 2010) και της διαπερατότητας του τα εντερικά τοιχώματα (Ma et al, 1992). Πολλές βιομηχανίες χτίζονται με στόχο να αντιστρέψουν τα σημάδια της γήρανσης. Υπάρχει όμως τρόπος να εξουδετερώσετε τις επιπτώσεις της γήρανσης στο σώμα σε βαθύτερο επίπεδο από το να βάψετε τα μαλλιά σας; Μια ομάδα επιστημόνων προτείνει έναν μοναδικό τρόπο για να γυρίσουμε το ρολόι πίσω στις συνέπειες που σχετίζονται με τη γήρανση στον εγκέφαλο χρησιμοποιώντας μεταφορά μικροβίων κοπράνων (FMT; Parker et al., 2022).

Το FMT χρησιμοποιεί τις αρχές της παραβίωσης (Δείτε ένα πραγματικό άρθρο Knowing Neurons εδώ!) για την ανταλλαγή μικροβιωμάτων του εντέρου, που ορίζονται ως το σύνολο των βακτηρίων και των μικροοργανισμών που ζουν στο υγιές έντερο (Sommer et al, 2013), μεταξύ ηλικιωμένων και νεαρών ποντικών. Προκειμένου να ελέγξουν την υπόθεσή τους ότι η χρήση FMT για την αλλαγή του μικροβιώματος του εντέρου αλλάζει τη φλεγμονή στον εγκέφαλο και το σώμα, ο Parker και οι συνεργάτες του χρησιμοποίησαν ένα μοντέλο ποντικιού με ποντίκια 3 μηνών (νεαρά ποντίκια) και ποντίκια 24 μηνών (ηλικιωμένα ποντίκια ). Πριν ξεκινήσει το πείραμα, οι ερευνητές συνέλεξαν πρώτα περιττώματα για να καθορίσουν τη βασική γραμμή για μικροβιώματα νεαρών και ηλικιωμένων ποντικών. Στη συνέχεια, τα ποντίκια έλαβαν αντιβιοτικά για τρεις ημέρες για να μειώσουν τα βακτήρια που υπάρχουν στα έντερά τους. Μετά τη θεραπεία με αντιβιοτικά, οι ερευνητές συνέλεξαν άλλο ένα δείγμα κοπράνων. Μετά από αυτά τα αρχικά βήματα, πραγματοποιήθηκαν δύο γύροι FMT, όπου χορηγήθηκαν υγροποιημένα κόπρανα ρινικά και τα ποντίκια τοποθετήθηκαν σε κλουβιά που περιείχαν κόπρανα σύμφωνα με την πειραματική τους ομάδα. Οι πειραματικές ομάδες σε αυτή τη μελέτη ήταν ηλικιωμένα ποντίκια που έλαβαν FMT από νεαρά ποντίκια και νεαρά ποντίκια που έλαβαν FMT από ηλικιωμένα ποντίκια, ενώ οι ομάδες ελέγχου ήταν νεαρά ποντίκια που έλαβαν FMT από άλλα νεαρά ποντίκια ή ένα διάλυμα ελέγχου χωρίς κόπρανα (που ονομάζονται νεαρά ποντίκια ελέγχου) και ηλικιωμένα ποντίκια που λαμβάνουν FMT από άλλα ηλικιωμένα ποντίκια ή ένα διάλυμα ελέγχου χωρίς κόπρανα (που ονομάζονται ηλικιωμένοι ποντικοί ελέγχου). Μετά το FMT, τα κόπρανα συλλέχθηκαν πέντε ημέρες και δύο εβδομάδες αργότερα. Αυτός ο πειραματικός σχεδιασμός έδωσε τη δυνατότητα στους ερευνητές να μελετήσουν πώς η ηλικία του μικροβιώματος του εντέρου επηρεάζει τις διαδικασίες στον εγκέφαλο, τον αμφιβληστροειδή και τα έντερα.

Γραφική περίληψη από Parker et al., 2022

…η έγχυση ενός ηλικιωμένου ποντικιού με ένα νεαρό μικροβίωμα αναιρεί την ανοσολογική απόκριση που παρατηρείται με την ηλικία.

Οι ερευνητές ερεύνησαν αρχικά πώς το FMT επηρεάζει τη φλεγμονώδη απόκριση της μικρογλοίας, των εγκατεστημένων ανοσοκυττάρων του εγκεφάλου, στον φλοιό και το κάλλος του σώματος (μια τεράστια δέσμη νευρώνων που επιτρέπει στις δύο πλευρές του εγκεφάλου να επικοινωνούν μεταξύ τους) (Heneka et al, 2019 Erny et al, 2015). Τα ηλικιωμένα ποντίκια ελέγχου είχαν περισσότερα ενεργοποιημένα μικρογλοία από τα νεαρά ποντίκια ελέγχου, γεγονός που αντανακλά τη διαδικασία της φυσιολογικής γήρανσης. Ωστόσο, τα ηλικιωμένα ποντίκια με νεαρά μικροβιώματα είχαν πολύ λιγότερη ενεργοποίηση μικρογλοίας από τα ηλικιωμένα ποντίκια ελέγχου. Παραδόξως, η απόκριση της μικρογλοίας ήταν αρκετά παρόμοια με αυτή που παρατηρήθηκε σε νεαρά ποντίκια ελέγχου. Αυτό το ίδιο μοτίβο εμφανίστηκε επίσης προς την αντίθετη κατεύθυνση, καθώς νεαρά ποντίκια με ηλικιωμένα μικροβιώματα είχαν πολύ περισσότερη ενεργοποίηση μικρογλοίας από τα νεαρά ποντίκια ελέγχου, παρόμοια με τα επίπεδα ενεργοποίησης που παρατηρήθηκαν σε ηλικιωμένα ποντίκια ελέγχου. Αυτό δείχνει ότι η ηλικία του μικροβιώματος επηρεάζει την ανοσολογική απόκριση στον εγκέφαλο και ότι η έγχυση ενός ηλικιωμένου ποντικού με ένα νεαρό μικροβίωμα αναιρεί την ανοσολογική απόκριση που παρατηρείται με την ηλικία. Ομοίως, το να δώσουμε σε ένα νεαρό ποντίκι ένα γερασμένο μικροβίωμα επιταχύνει την επίδραση της ηλικίας στα ανοσοποιητικά κύτταρα του εγκεφάλου.

…το μικροβίωμα επηρεάζει τις διαδικασίες που σχετίζονται με την ηλικία στον αμφιβληστροειδή…

Εκτός από την εξέταση του εγκεφάλου, οι ερευνητές διερεύνησαν επίσης πώς η ηλικία του μικροβιώματος του εντέρου επηρεάζει τον αμφιβληστροειδή. Γενικά, αποδείχθηκε ότι σε σύγκριση με νεαρά ποντίκια, τα ηλικιωμένα ποντίκια είχαν αυξημένη φλεγμονή στον αμφιβληστροειδή. Ωστόσο, μετά το FMT, τα ηλικιωμένα ποντίκια με νεαρά μικροβιώματα είχαν επίπεδα φλεγμονής του αμφιβληστροειδούς παρόμοια με αυτά των νεαρών ποντικών ελέγχου. Σύμφωνα με τα ευρήματα στον εγκέφαλο, ίσχυε και το αντίθετο. Νεαρά ποντίκια με ηλικιωμένα μικροβιώματα είχαν φλεγμονή του αμφιβληστροειδούς που έμοιαζε με ηλικιωμένα ποντίκια ελέγχου. Το μικροβίωμα του εντέρου επηρεάζει επίσης ένα άλλο μέρος του οπτικού συστήματος: την ικανότητα των φωτοϋποδοχέων να αναγεννώνται στον αμφιβληστροειδή με τη βοήθεια της πρωτεΐνης RPE65, η παραγωγή της οποίας είναι επίσης γνωστό ότι μειώνεται με την ηλικία (Cai et al, 2009). Σε ηλικιωμένα ποντίκια με νεαρά μικροβιώματα, υπήρχε αυξημένη ποσότητα της πρωτεΐνης RPE65 σε σύγκριση με τα ηλικιωμένα ποντίκια ελέγχου. Στην πραγματικότητα, αυτά τα επίπεδα πρωτεΐνης ήταν παρόμοια με τα επίπεδα σε νεαρά ποντίκια. Επιπλέον, νεαρά ποντίκια με ηλικιωμένα μικροβιώματα είχαν πολύ λιγότερο RPE65 από τα νεαρά ποντίκια ελέγχου, με επίπεδα πρωτεΐνης συγκρίσιμα με τα επίπεδα που παρατηρήθηκαν σε ηλικιωμένα ποντίκια. Συνολικά, αυτό δείχνει ότι το μικροβίωμα επηρεάζει τις σχετιζόμενες με την ηλικία διεργασίες στον αμφιβληστροειδή, με νεαρά μικροβιώματα να αναστρέφουν και γηρασμένα μικροβιώματα να επιταχύνουν τις διαδικασίες που σχετίζονται με τη γήρανση.

Ένα άλλο σημαντικό όργανο, τα έντερα, επίσης δεν γλιτώνουν από τις επιπτώσεις της γήρανσης: το κυτταρικό στρώμα που σχηματίζει το τοίχωμα των εντέρων γίνεται διαρροή με την πάροδο του χρόνου (Cui et al, 2019; Thevaranjan et al, 2017). Κατά τη διάρκεια της γήρανσης, η σταθερότητα του εντερικού τοιχώματος μειώνεται και γίνεται πιο διαπερατό, γεγονός που επιτρέπει στα βακτήρια να διαρρεύσουν στην περιφέρεια, γεγονός που με τη σειρά του αυξάνει τη συνολική φλεγμονή (Cui et al, 2019; Thevaranjan et al, 2017). Σε αυτή τη μελέτη, οι ερευνητές έδειξαν ότι η ηλικία του μικροβιώματος επηρεάζει τη σταθερότητα των εντερικών τοιχωμάτων. Σε ηλικιωμένα ποντίκια με νεαρό μικροβίωμα, τα έντερα ήταν λιγότερο διαρροή από τα ηλικιωμένα ποντίκια ελέγχου. Στην πραγματικότητα, η εντερική διαπερατότητα σε ηλικιωμένους ποντικούς με νεαρό μικροβίωμα ήταν παρόμοια με τη διαπερατότητα που παρατηρήθηκε σε νεαρά ποντίκια. Τα ηλικιωμένα ποντίκια με νεαρά μικροβιώματα είχαν επίσης επίπεδα φλεγμονής και ενδείξεις βακτηρίων στο αίμα παρόμοια με νεαρά ποντίκια. Για άλλη μια φορά, τα έντερα νεαρών ποντικών με ηλικιωμένα μικροβιώματα συμπεριφέρθηκαν παρόμοια με τα ηλικιωμένα ποντίκια με ηλικιωμένα μικροβιώματα, καθώς είχαν πιο διαρρέον έντερο και περισσότερη φλεγμονή από τα νεαρά ποντίκια με νεαρά μικροβιώματα. Αυτά τα αποτελέσματα υποστηρίζουν την υπόθεση ότι τα γηρασμένα μικροβιώματα συμβάλλουν στην αύξηση της εντερικής διαπερατότητας, η οποία διευκολύνει την αύξηση της φλεγμονής επιτρέποντας στα βακτήρια να διαρρεύσουν στην κυκλοφορία του αίματος. Είναι σημαντικό ότι η εισαγωγή ενός νεαρού μικροβιώματος μέσω του FMT αναστρέφει αυτές τις επιπτώσεις που σχετίζονται με την ηλικία.

…η ηλικία του μικροβιώματος του εντέρου επηρεάζει τις λειτουργίες του εγκεφάλου, του αμφιβληστροειδούς και του εντέρου.

Τα αποτελέσματα της μελέτης δείχνουν ότι η ηλικία του μικροβιώματος του εντέρου επηρεάζει τις λειτουργίες του εγκεφάλου, του αμφιβληστροειδούς και του εντέρου. Αλλά πώς διαφέρουν τα νεαρά και ηλικιωμένα μικροβιώματα μεταξύ τους; Για να απαντήσουν σε αυτό το ερώτημα, οι ερευνητές ανέλυσαν την αλληλουχία του DNA του μικροβιώματος που βρέθηκε στα δείγματα κοπράνων που συλλέχθηκαν κατά τη διάρκεια του πειράματος. Το νεαρό και ηλικιωμένο μικροβίωμα είχε ήδη διαφορετικές γενετικές δομές πριν εμφανιστεί το FMT, αλλά το FMT άλλαξε σημαντικά τη γενετική σύνθεση και των δύο μικροβιωμάτων. Τα νεαρά ποντίκια με ηλικιωμένα μικροβιώματα είχαν πολύ παρόμοια σύνθεση με τα ηλικιωμένα ποντίκια ελέγχου, ενώ η γενετική σύνθεση σε ηλικιωμένα ποντίκια με νεαρά μικροβιώματα ήταν διαφορετική από τα ηλικιωμένα ποντίκια ελέγχου και επίσης διέφερε από τα νεαρά ποντίκια με νεαρά μικροβιώματα – ήταν κάπου στο ενδιάμεσο. Τα ηλικιωμένα ποντίκια ελέγχου και τα νεαρά ποντίκια με ηλικιωμένα μικροβιώματα είχαν βακτήρια κυρίως από το Oscillibacter και Prevotella γένος, Firmicutes φυλή, και Lactobacillus Johnsonii είδη, ενώ νεαρά ποντίκια ελέγχου και ηλικιωμένα ποντίκια με νεαρά μικροβιώματα είχαν βακτήρια κυρίως από το Bifidobacterium, Ackermansia, Παραβακτηρίδια, Clostridium, να Enterococcus ομάδες. Κατά τη διερεύνηση της πιθανής αιτίας αυτών των αλλαγών που σχετίζονται με την ηλικία, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι οι οδοί που εμπλέκονται στην παραγωγή λιπιδίων και βιταμινών (που βασίζονται σε μεταβολίτες που παράγονται από βακτήρια), διέφεραν μεταξύ ηλικιωμένων και νεαρών μικροβιωμάτων. Υπάρχει ένα μειονέκτημα σε αυτή την παρατήρηση - οι αλλαγές στην αφθονία των διαφορετικών ειδών βακτηρίων και η πιθανή λειτουργία τους στο έντερο δεν ήταν μακροχρόνια, καθώς δεν υπήρχαν μεγάλες διαφορές μεταξύ της σύνθεσης του μικροβιώματος δύο εβδομάδες μετά το FMT.

Συνολικά, αυτή η μελέτη έδειξε ότι το μικροβίωμα του εντέρου επηρεάζει τις διαδικασίες που σχετίζονται με την ηλικία στον εγκέφαλο, τα μάτια και το έντερο. Ηλικιωμένα μικροβιώματα, ανεξάρτητα από την ηλικία του ποντικιού-λήπτη, οδήγησαν σε περισσότερη φλεγμονή στον εγκέφαλο, τον αμφιβληστροειδή και τα έντερα, λιγότερο δυναμικό αναγέννησης στους φωτοϋποδοχείς στον αμφιβληστροειδή και περισσότερα βακτήρια που διαρρέουν από τα έντερα. Από την άλλη πλευρά, η εισαγωγή νεαρών μικροβιωμάτων σε ηλικιωμένα ποντίκια ανέστρεψε αυτά τα αποτελέσματα γήρανσης. Αυτό μπορεί να οφείλεται στις διαφορές στη βακτηριακή σύνθεση των ηλικιωμένων και νεαρών μικροβιωμάτων και στην επίδραση που μπορεί να έχουν αυτές οι αλλαγές στα μονοπάτια που είναι υπεύθυνα για την παραγωγή λιπιδίων και βιταμινών. Ένα ερώτημα που δεν αντιμετωπίστηκε σε αυτή τη μελέτη ήταν πώς η ηλικία του μικροβιώματος επηρεάζει τη γνωστική απόδοση, καθώς ούτε τα ποντίκια ελέγχου ούτε τα ποντίκια FMT συμπεριφέρθηκαν διαφορετικά στα τεστ συμπεριφοράς μνήμης. Η μελλοντική έρευνα θα πρέπει επίσης να επικεντρωθεί σε αυτό το ζήτημα, καθώς η γνώση και η μνήμη είναι γνωστό ότι μειώνονται με την ηλικία και η κατανόηση του ρόλου του μικροβιώματος στη γνωστική έκπτωση που σχετίζεται με την ηλικία θα μπορούσε να προσφέρει σημαντική εικόνα για πιθανά βιολογικά υποστρώματα. Μια άλλη κατεύθυνση που θα πρέπει να επιδιώξουν μελλοντικά ερευνητικά ερωτήματα θα ήταν η επίδραση της διατροφής στη σύνθεση του μικροβιώματος του εντέρου. Προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει ότι διαφορετικές δίαιτες αλλάζουν τους τύπους μικροβίων στο έντερο τόσο βραχυπρόθεσμα (David et al., 2014) όσο και μακροπρόθεσμα (Wu et al., 2011). Εάν οι αλλαγές στη διατροφή μπορούν να αλλάξουν τη σύνθεση του μικροβιώματος του εντέρου, τι θα συμβεί αν μπορεί να μειώσει αυτά τα σημάδια γήρανσης στον εγκέφαλο, τον αμφιβληστροειδή και τα έντερα;

Εάν οι αλλαγές στη διατροφή μπορούν να αλλάξουν τη σύνθεση του μικροβιώματος του εντέρου, τι θα συμβεί αν μπορεί να μειώσει αυτά τα σημάδια γήρανσης στον εγκέφαλο, τον αμφιβληστροειδή και τα έντερα;

Σχετικά με τους συγγραφείς

Γραμμένο από Όλη Κόρθας, Απεικονίζεται από Φεντερίκα Ραγκουζέο, Επεξεργάστηκε από Johanna Popp, Σάρα Γουέιντ, να Lauren Wagner

αναφορές

Cai, X., Conley, SM, & Naash, MI (2009). RPE65: ρόλος στον οπτικό κύκλο, ασθένεια του ανθρώπινου αμφιβληστροειδούς και γονιδιακή θεραπεία. Οφθαλμολογική Γενετική, 30(2), 57-62. https://doi.org/10.1080/13816810802626399

Cui, H., Tang, D., Garside, GB, Zeng, T., Wang, Y., Tao, Z., Zhang, L., & Tao, S. (2019). Η σηματοδότηση Wnt μεσολαβεί στην προκαλούμενη από τη γήρανση βλάβη της διαφοροποίησης των εντερικών βλαστοκυττάρων. Κριτικές και αναφορές βλαστοκυττάρων, 15(3), 448-455. https://doi.org/10.1007/s12015-019-09880-9

Czirr, E., & Wyss-Coray, T. (2012). Η ανοσολογία του νευροεκφυλισμού. Το περιοδικό της κλινικής έρευνας, 122(4), 1156-1163. https://doi.org/10.1172/JCI58656

David, L., Maurice, C., Carmody, R. et αϊ. Η δίαιτα μεταβάλλει γρήγορα και αναπαραγώγιμα το μικροβίωμα του ανθρώπινου εντέρου. Φύση 505, 559-563 (2014). https://doi-org.proxy.library.georgetown.edu/10.1038/nature12820

Erny, D., Hrab; de Angelis, AL, Jaitin, D., Wieghofer, P., Staszewski, O., David, E., Keren-Shaul, H., Mahlakoiv, T., Jakobshagen, K., Buch, T., Schwierzeck, V ., Utermöhlen, O., Chun, E., Garrett, WS, McCoy, KD, Diefenbach, A., Staeheli, P., Stecher, B., Amit, I., & Prinz, M. (2015). Η μικροχλωρίδα του ξενιστή ελέγχει συνεχώς την ωρίμανση και τη λειτουργία της μικρογλοίας στο ΚΝΣ. Nature Neuroscience, 18(7), 965-977. https://doi.org/10.1038/nn.4030

Heneka MT (2019). Η μικρογλοία βρίσκεται στο επίκεντρο της νευροεκφυλιστικής νόσου. Κριτικές για τη φύση. Ανοσολογία, 19(2), 79-80. https://doi.org/10.1038/s41577-018-0112-5

Hoh Kam, J., Lenassi, E., & Jeffery, G. (2010). Προβολή γηρασμένων ματιών: διάφορες θέσεις συσσώρευσης αμυλοειδούς βήτα στον γηρασμένο αμφιβληστροειδή ποντικού και η προς τα πάνω ρύθμιση των μακροφάγων. Πρώτα ένα, 5(10), e13127. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0013127

Ma, ΤΥ, Hollander, D., Dadufalza, V., & Krugliak, Ρ. (1992). Επίδραση της γήρανσης και του θερμιδικού περιορισμού στην εντερική διαπερατότητα. Πειραματική Γεροντολογία, 27(3), 321-333. https://doi.org/10.1016/0531-5565(92)90059-9

Parker, A., Romano, S., Ansorge, R., Aboelnour, A., Le Gall, G., Savva, GM, Pontifex, MG, Telatin, A., Baker, D., Jones, E., Vauzour , D., Rudder, S., Blackshaw, LA, Jeffery, G., & Carding, SR (2022). Η μεταφορά μικροβίων κοπράνων μεταξύ νεαρών και ηλικιωμένων ποντικών αντιστρέφει τα χαρακτηριστικά του γερασμένου εντέρου, των ματιών και του εγκεφάλου. microbiome, 10(1), 68.
https://doi.org/10.1186/s40168-022-01243-w

Sommer, F., & Bäckhed, F. (2013). Η μικροχλωρίδα του εντέρου - κύριοι της ανάπτυξης και της φυσιολογίας του ξενιστή. Κριτικές για τη φύση. Μικροβιολογία, 11(4), 227-238. https://doi.org/10.1038/nrmicro2974

Thevaranjan, N., Puchta, A., Schulz, C., Naidoo, A., Szamosi, JC, Verschoor, CP, Loukov, D., Schenck, LP, Jury, J., Foley, KP, Schertzer, JD, Larché, MJ, Davidson, DJ, Verdú, EF, Surette, MG, & Bowdish, DME (2017). Η σχετιζόμενη με την ηλικία μικροβιακή δυσβίωση προάγει την εντερική διαπερατότητα, τη συστηματική φλεγμονή και τη δυσλειτουργία των μακροφάγων. Host Host & Microbe, 21(4), 455-466.e4. https://doi.org/10.1016/j.chom.2017.03.002

Wu, GD, Chen, J., Hoffmann, C., Bittinger, K., Chen, YY, Keilbaugh, SA, Bewtra, M., Knights, D., Walters, WA, Knight, R., Sinha, R. , Gilroy, E., Gupta, K., Baldassano, R., Nessel, L., Li, H., Bushman, FD, & Lewis, JD (2011). Σύνδεση μακροπρόθεσμων διατροφικών προτύπων με μικροβιακούς εντεροτύπους του εντέρου. Επιστήμη (Νέα Υόρκη, Νέα Υόρκη), 334(6052), 105-108. https://doi-org.proxy.library.georgetown.edu/10.1126/science.1208344

Αυτό το άρθρο αρχικά εμφανίστηκε Γνωρίζοντας τους νευρώνες